美國FDA《醫療器械良好制造規范(GMP)/質量體系(QS)規章》2017-10-10

美國FDA《醫療器械良好制造規范(GMP)/質量體系(QS)規章》

2005.2.24

美國FDA現行的良好制造規范(Good Manufacturing Practices，GMP)在質量體系(Quality System，QS)規章中提出，發布在聯邦食品、藥品和化妝品法(Food, Drug and Cosmetic，FD&C)第520節中。GMP要求任何國內或國外的制造商建立一整套質量體系，應用于以在美國境內銷售為目的的醫療器械成品相關的設計、制造、包裝、標識、貯存、安裝和維修（servicing）。質量體系規章要求建立用于器械的各種技術說明（specifications）和控制標準（controls）；要求器械在一套質量體系下進行設計以滿足這些規程；要求器械在該質量體系下制造；要求產品符合這些規程；要求器械能正確地安裝、檢查和維修；要求分析質量數據以鑒別和糾正質量問題；并要求投訴（complaints）能被處理。因此，質量體系規章可以幫助確保醫療器械預期效用的安全、有效。FDA監控器械的故障資料，并檢查器械開發者和制造商的操作過程與記錄，來判斷其是否遵守質量體系規章中的GMP要求。

質量體系規章包含于聯邦規章典集（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇第820部中。該規章覆蓋了質量管理和組織、器械設計、廠房、設備、零部件采購和處理、生產和過程控制、包裝和標簽控制、器械評價、銷售、安裝、投訴處理、維修和記錄。導言部分描述了在質量體系規章在起草過程中收到的公眾意見和FDA局長對公眾意見的解答。因此，導言包含了對質量體系規章的內涵和意義的有價值的見解。

“良好制造規范(GMP)/質量體系規章”網頁有一指向“醫療器械質量體系手冊：小型企業遵從指南（第一版）”（Medical Device Quality Systems Manual: A Small Entity Compliance Guide）鏈接，該指南詳述了新的質量體系規章的要求，并在以下領域提供了詳細的指導：

1. 獲取關于GMP要求的信息；

2. 決定合適的控制被提議器械的設計、生產和銷售所需的質量體系；

3. 設計產品和流程；

4. 培訓雇員；

5. 獲得適當的設施；

6. 采購和安裝加工設備；

7. 起草器械的主記錄（master record）；

8. 記錄對器械主記錄的變更；

9. 取得部件和材料；

10. 生產器械；

11. 給器械加貼標簽；

12. 評估成品器械；

13. 包裝器械；

14. 銷售器械；

15. 處理投訴和分析維修數據；

16. 器械的售后服務；

17. 審核和修正質量體系的缺陷；和

18. 準備FDA的檢查。

GMP的靈活性

制造商在制定其質量體系時應運用良好的判斷，并應用那些適用于他們的特殊產品和操作的質量體系規章中的部分，即CFR第21篇之質量體系規章的第820.5節（21 CFR 820.5 of the QS regulation）。在這種靈活性內操作，每個制造商有責任為每一類（type）或系列(family)醫療器械制定致使器械安全和有效的具體要求，并制定符合質量體系要求的器械的設計、生產和銷售方法及流程。FDA已在質量體系規章中確定了一個質量體系應包含的用于設計、生產和銷售過程的基本要素，但沒有描述制定這些要素的具體方法。由于質量體系規章涵蓋廣泛的器械和生產流程，因而允許質量體系要素的細節留有余地。這使制造商可決定某些質量要素的必要性或程度，并根據其具體的加工和器械制定和實施特定的流程。譬如，制造廠因為只有一個標簽或一種產品而不可能將標簽弄亂，那么該廠也就不需要去執行所有有關器械標簽的GMP要求。

醫療器械質量體系規章要求建立一個“傘形”(umbrella)的質量體系，用于涵蓋所有醫療器械，不論簡單的外科手術器械還是復雜的自動X線斷層掃描儀(CAT),從設計、生產到銷售全過程。要求這樣一個規范，對如此寬的范圍的產品都詳細指定其質量體系要素，是不現實的。因此，質量體系規章對一般要點進行詳細說明的同時，如使用已培訓的員工、設計審查、設計評價、校驗設備、過程控制等等，不對具體方法進行詳細說明，這是因為特殊的方法不可能對所有的操作都適用。

在大多數情況下，由制造商自己選擇最佳的方法來達到質量目標。然而，有些情況下，質量體系規章會制定使用特殊的方法，如流程圖或書面指令，但這并非意味著制造商不能改變指定的方法，只要GMP要求的目的能用其他方法達到，譬如使用工程制圖(engineering drawing)加上器械模型作為制造的指示說明。流程圖并非僅限于紙質材料，可以用自動數據處理器進行歸檔和分發。該靈活性在聯邦規章典集第21部第820.180節(21 CFR820.180)中陳述。一種典型的情況是，大型生產企業所具有的質量體系會超出醫療器械質量體系規章。而小型生產企業的制造商所建立的體系相對簡單。FDA已經意識到，為了達到控制的目的，小型企業不必像大型企業那樣需要同樣數量的文件，而且某些根據流程圖執行GMP要求所作的記錄也不需要如此復雜。

制造商建立質量體系后，應保持運行。每個制造商應確保，無論生產規模擴大還是產品改變，他們的質量體系仍是有效的。這種確保(assurance)是通過調整控制、日常操作的觀察和定期對質量體系的審查來實現的。審查人員應首先確定公司質量體系的要素。其次應先判斷每個要素運行的好壞，然后決定其是否足夠滿足器械的GMP要求和公司對質量的聲稱。

GMP的可適用性

除非豁免是有效的，否則所有用于商業銷售的人用醫療器械成品都要符合質量體系規章。在聯邦規章典集第21篇第862至892部有關分類規則中列舉了GMP的豁免。對大多數第一類器械的設計控制豁免GMP的相關信息見聯邦規章典集第21篇第820.30 (a)節。

某些元件，如盛血試管(blood tubing)、X射線診斷部件，被FDA確定為成品器械，這是因為他們是器械產品的附件。當這些附件單獨包裝，并與器械主件分離以健康相關的目的銷售給醫院、醫師或其他用戶時，其制造商要遵守質量體系規章。

以“定制”(custom)或“專用”(customized)為名義的器械并不意味著可以被豁免GMP。

合同式制造商(contract manufacturer)和技術說明（Specification）制定者應遵守與他們履行職能相關的質量體系規章的部分。

合同式檢測室(contract test laboratory)被認為是制造商質量體系的延伸部分，但目前不對其進行例行GMP檢查。成品器械的制造商應遵守質量體系規章的要求，當他們獲得產品或服務時，特別要符合聯邦規章典集第21部820.50節采購部分的要求。然而，內部的檢測室，作為給集團下屬企業提供服務的集團制造商的一個部分，應遵守GMP要求。內部檢測室作為FDA的GMP檢查成員企業的一部分接受檢查。

盡管各種制造商被豁免質量體系規章或不要求接受例行檢查，但這些制造商仍要遵守《食品、藥品和化妝品法》。如果這些制造商或任何制造商造成器械不安全或無效，這些器械是劣質的和/或錯標的，那么制造商要按照《食品、藥品和化妝品法》接受處罰。

GMP的豁免

FDA已規定某些類型的公司(establishment)可以豁免GMP要求，并對其他企業詳細說明其GMP責任。GMP要求豁免的，其成品器械制造商并不豁免保持投訴文檔的要求或關于記錄的一般要求(聯邦規章典集第21篇第820.180節)。對無菌器械從不豁免GMP要求。按臨床試驗器械豁免(investigational device exemption, IDE)規范制造的醫療器械，根據聯邦規章典集第21篇第820.30節的規定，不豁免對其設計控制的要求。通常要求服從GMP要求的器械在下列情況下可以豁免：

當FDA對公民提出的豁免請求做出發布豁免的命令；

當FDA在沒有請求的情況下，已豁免對該器械的GMP要求，并公布于《聯邦登記簿》(Federal Register)；

當該器械被FDA分類規則所豁免，公布在《聯邦登記簿》并編入聯邦規章典集第21篇第862至892部中；

當器械為屬于IDE產品的人工晶狀體(intraocular lens, IOL)，并符合針對IOL的IDE規范要求的(除了聯邦規章典集第21篇第820.30節的設計控制外);和

通過政策聲明，FDA可以決定對某些類型的器械和過程不實行GMP要求，盡管該器械或許沒有豁免GMP要求。

制造商應該知道他們器械GMP豁免的情況。此外，制造商應保存任何經FDA同意的特殊的GMP豁免相關的文檔記錄（file record）。在視察企業過程中，若FDA調查員要求查看，這些豁免記錄需要出示，以證明豁免是經過同意的。

豁免GMP的企業類型

部件制造商(component manufacturer)

“部件”按 聯邦規章典集第21篇第820.3 (c)節定義為“任何原材料（raw material）、材料（substance）、零件（piece）、半制品（part）、軟件（software）、固件（firmware）、標簽（labeling）、或組裝件（assembly），作為已包裝、標識的成品器械的一部分”。根據聯邦規章典集第21篇第820.1 (a)(1)節規定，部件制造商被排除在質量體系規章之外。現行的FDA政策是由成品器械制造商自己來確認部件是否可用。部件制造商未被列入GMP例行檢查安排中；但是，FDA鼓勵他們使用質量體系規章作為他們質量體系的指南。

當成品器械制造商生產用于自制醫療器械的部件時，無論在同一建筑體內還是在其他地方，這種部件的加工被視為器械制造過程的一部分，因而其生產應遵守質量體系規章，具體見“附件制造商”部分。

適用GMP的企業類型

再加工者

在聯邦規章典集第21篇第820.3 (w)節中，再加工者被定義為對成品器械進行加工、整修（condition）、修復（renovate）、重新包裝（repackage）、重新貯存（restore）或任何其他改變該成品器械的性能、安全技術說明（safety specification）或用途的行為的任何人。再加工者也被視為制造商。同樣地，這些制造商要接受FDA的檢查，并滿足醫療器械質量體系規章可適用的要求。這些制造商也應建立和執行質量體系，確保其銷售的器械的安全和有效。這樣的行動包括器械主記錄的起草、每個器械主記錄的重建、檢查和測試、測量儀器的校準、部件的控制、標簽的更新、投訴的處理和其他可適用的GMP要求執行的行動。

再加工者同時也被要求遵守聯邦規章典集第21篇第 801.1(c)節中對標簽所作的規定。該標簽規章要求器械標簽的制造商名字不是初始制造商（original manufacturer），并且應選用那些揭示其與器械的生產關系的合適的措詞，譬如，由某某公司再加工。

定制式器械制造商(Custom Device Manufacturers)

食品、藥品和化妝品法的第520(b)節和研究用器械豁免(IDE)規范聯邦規章典集第21篇812.3(b)篇都對定制式器械進行了定義。定制式器械被豁免某些法定的要求。例如，定制式器械制造商不要求遵守上市前批準規定(515節)和免除上市前通知（premarket notification）規定［510(k)節］。但是定制式器械沒有被豁免GMP要求。定制式器械制造商應在靈活度范圍內遵守GMP要求。

合同式制造商

合同式制造商是指以合同方式為其他制造商生產成品器械的人（或集體）。制造商間的協議應以書面合同的形式作為憑證。成品器械的合同式制造商將遵守質量體系中可適用的要求，并向FDA登記他們的企業。根據情況，FDA可以確定承包人和制造商共同對所執行的行為負責。

合同式檢測室

根據制造商的具體要求進行設計或檢測部件或成品器械的合同式實驗室，被當作該制造商質量體系的延伸部分。這些實驗室可以向許多客戶提供服務，他們中的很多并非醫療器械制造商。這些合同式實驗室不必接受GMP的例行檢查。通過對其采購行為進行評估，成品器械制造商有義務確保實驗室所用的設備和程序是適當的和可靠的(見聯邦規章典集第21篇第820.50節)。然而，對于內部檢測室，作為集團企業的一部分，并為不同成員廠家提供測試，當FDA對單獨的成員生產廠家進行GMP檢查時，也應將其包括在內。也就是說，檢測室是醫療器械制造企業的一部分，而所有與器械相關的部門均應遵守質量體系規章。

再包裝者、再標識者(relabeler)和技術說明制定者

在聯邦規章典集第21篇第820.3(o)節和第 807篇以及《器械制造商的企業注冊與器械列表》中，均將器械的再包裝和再標識以及技術說明制定行為定義為制造。下面摘錄的是聯邦規章典集第21篇第807.3(d)節中的一些定義，因為它們會影響質量體系規章的應用。

“器械的制造、配制（preparation）、復制(propagating)、組合(compounding)、裝配或加工"指通過化學的、物理的、生物的或其它的方法制造符合《食品、藥品和化妝品法》第201(h)有關器械定義的任何物品。這些術語包括下列的行為：

1.重新包裝或其它改變任何器械包裝的容器、包裝材料或標簽，其目的是為了促進器械從原始制造地分發到最后的交貨商或銷售給終端用戶的人；

2.國產或進口器械的銷售；或

3.技術說明制定者委托第二方根據其設定的技術說明為其制造器械，再由技術說明制定者自行商業銷售。”

根據上面的定義，再包裝和再標識是制造行為。這樣，再裝箱者、再包裝者或再標識者都是制造商，均應遵守質量體系規章中可適用的要求。符合下列情況的個人是再裝箱者或再標識者：

●對先前制造的成品器械或附件進行包裝和/或貼標；

●收到大批量的成品器械(如手術試管［surgical tubing］、注射器（syringe）、培養基等)后對其進行重新包裝成單獨小包裝并加貼標簽；

●收到已由其他制造商包裝和標識先前制造的器械，并把成批收到未包裝的其他器械和它們組合成套。

如果個人為了用戶使用方便而只把先前包裝和標識的器械包裝成包，那么他們不被當作適用質量體系規章意義上的再包裝者、再標識者或制造商。(注釋：這種行為在本質上與藥店雇員將已包裝的商品放入印有該店名稱的包裝袋中相同。)

經銷商，如果只將他們的名稱和地址添加在標簽上，可以豁免GMP要求。如果制造商僅是簡單地把帶有銷售商名稱和地址的粘貼標簽貼上，他不需要那些為遵守標簽控制規定而要求的記錄。

技術說明制定者把技術說明書（specification）提供給合同式制造商，由他來生產符合技術說明要求的器械。合同式制造商可以對該器械進行包裝和標識，也可以將成品器械運給技術參數制定者讓其自行包裝和標識。

技術說明制定者屬于制造商，應遵守與他們行為相關的GMP要求，如各種設計控制，包括準確傳遞設計信息給合同式制造商（聯邦規章典集第21篇第820.30(h)節）。相應的這種行為需要適當的器械主記錄(聯邦規章典集第21篇第820.181節)和適當的文件變化控制（聯邦規章典集第21篇第820.40(b)節）。此外，如果產品標識有技術說明制定者的標志，則技術說明制定者應負責保留投訴文件，處理投訴，并在器械主記錄中保留器械技術說明和其它有關的文件。

附件制造商(Manufactures of Accessories)

當成品器械制造商生產用于自制醫療器械的部件時，無論在同一建筑體內還是在其他地方，這種部件的加工被視為器械制造過程的一部分，因而其生產應遵守質量體系規章。

附屬器械（accessory device）在聯邦規章典集第21篇第807部和《器械制造商的企業注冊與器械列表》(Establishment Registration and Device Listing for Manufacturers of Devices)中已討論。這些器械，如血液透析試管或X射線診斷部件，以健康相關的目的，單獨地包裝、標識并銷售給醫院、醫師等，經常被錯誤地當作部件。然而，FDA把它們當作成品器械，這是因為它們適用或能夠發揮功效，并以健康相關的目的進行銷售；因而質量體系規章應用于其制造商。相似地，器械或部件包括軟件，被作為成品醫療器械的附加物來增加或補充其性能進行銷售，也被稱為附件。醫療器械的附件被看作成品器械，因此要遵守質量體系規章。

進口器械的一級經銷商(Initial Distributors)

一級進口商(或一級經銷商)第一個將器械進口到美國，并進一步銷售該產品。關于GMP的規定，該一級經銷商應負責建立投訴文檔和遵守規范的一般記錄。有關接收、審查和評估投訴的程序應得到建立并維持。所有的投訴，包括口頭投訴，要以統一的、及時的方式加以處理。應對這些投訴進行評估，并根據醫療器械報告(聯邦規章典集第804或803部)要求決定它們是否需要向FDA報告。一級經銷商應對所有投訴進行評估來決定調查是否是必需的，同時又遵守投訴文檔(聯邦規章典集第21篇第820.198節)規定的其它所有要求。